失重对消化系统影响的研究进展

失重对消化系统影响的研究进展郭彪1，李成林2，崔彦21．安徽医科大学解放军306临床学院普通外科，北京100lOl；2．解放军第306医院普通外科【摘要】近年来，中国航天事业迅猛发展，我国航天医学研究亦达到了质的飞跃，但同时面临更加艰巨的任务。失重对消化系统可造成广泛的影响，细胞和分子水平的失重应激机理以及失重应激保护措施等方面尚需进一步研究。本文围绕失重对消化系统的影响及研究进展作一综述。【关键词】航天医学；失重；消化系统中图分类号：R852文献标识码：A文章编号：1006—5709(2013)05—0482—06收稿日期：2012．09—17Progress in the effects of weightlessness on digestive systemGUOBia01，LIChenglin2，CUIYan21．Department ofGeneralSurgery，theAffiliated306Hospital ofAnhuiMedicalUniversity，Beijing；2．Depart— ment ofGeneralSurgery，the306Hospital ofPI．A，China【Abstract】W ith the great progress made in space program in recent years，space medicine inChina has got outstand— ing achivements at the same time，and the space medical researches will face challenges which is to ensure astronauts to take spaceflight for longer periods of time in the near future．The microgravity has a wide range of impacts on the diges— tive system and further investigations are needed to clarify the cellular and molecular mechanisms of weightlessness stress response of the digestive system and to develop the effective countermeasures accordingly in the weightless tolerance training and spaceflight．In this review，we summarize the literatures in the field of research in the effects of microgravity on digestive system．【Key words】Space medicine；Weightlessness；Digestive system我国航天医学研究起始于20世纪50年代末期。“921”工程的启动和2005年“中国航天员科研训练中心”的成立，标志着中国载人航天工程进入新纪元，同时为航天医学研究的发展提供了契机并提出了高度要求【。2。纵观国内外的航天医学研究，最初主要集中在失重心m管生理学方面。随着系统平台的构建，失重构成了航天医学研究的一个重要分支。3…。继心血管、肌肉骨骼、神经、呼吸系统等之后，消化系统成为目前研究失重影响的热点问题之一。本文就此方面的研究进展作一综述。1失重对胃肠道的影响1．1失重对消化液和消化道激素分泌的影响胃肠道不但分泌消化液，而且是人体内最大的内分泌器官，胃窦部的内分泌细胞尤为丰富，在调节消化及全身机能方面发挥十分重要的作用。Groza等纠研究搭载生物卫星的大鼠，发现动物的唾液腺、胃和小肠内糖蛋白减少，小肠亮氨酸氨肽酶和酸性磷酸酶浓度增加，且与飞行时限相关。Rabot等。6研究搭乘美国空间飞船太基金项目：全军医学科研“r二五”重点项目(BWSllJ051)通讯作者：崔彦，E-mail：dryancui@yahoo conl．c“空实验室的SD大鼠，9 d飞行和14 d飞行两组的肠道短链脂肪酸谱和浓度均发生变化，9 d飞行组大鼠的结肠杯状细胞减少，返回地面后经2周休息，肠道异常代谢酶仍未能恢复正常，提示在失重情况下航天员的消化生理和肠道解毒机能会发生不利于机体的异常变化。Riepl等¨J采集到执行EUROMIR．94任务的欧洲宇航局航天员的空腹血标本，测定血浆9种胃肠胰肽，发现在失重急性暴露期，m浆胃动素、胰多肽、m管活性肠肽和分泌素水平增加，而胆囊收缩素水平降低；失重4周的慢性暴露期问血浆胆囊收缩素、胃动素、神经降压素、血管活性肠肽和胰岛素水平升高。另有研究证明，在模拟失重条件下，胃肠内分泌发生相应变化，包括胃窦和十二指肠的EC细胞数量显著增加、D细胞数量下降、胃泌素和5一HT分泌量和功能增强，而生长抑素则受到抑制、儿茶酚胺类激素分泌紊乱¨J。朱鸣等H1研究发现模拟失重2～4周大鼠的胃窦部白介素2和生长抑素表达均下降。王利芳等。1 ol通过28 d的大鼠尾悬吊模拟失重研究发现，微重力环境可致大鼠胃黏膜瘦素及其受体表达增加，提示瘦素可能参与失重过程中消化道功能紊乱的调节。陈英等¨|。研究发现模拟失重状态下大鼠血浆ghrelin下降和VIP升高，并推测其可能是导致胃肠动力下降的重要因素之宣竖疸堂塑墅疸堂苤查!Q!!笙!旦箜!!鲞笙!塑鱼!!!!竖塑!竺!里!!竺!旦!P!!!!!坚型!Q!!!!些!!!堕!：!一。冯金升等|1引进行一6。头低位卧床试验，发现受试者卧床第7天、16天、30天胃肠激素指标无明显改变。上述研究结果表明，在失重急性暴露期的应激反应和慢性暴露期中，消化道激素分泌有明显变化，影响因素复杂，且因果交替，具体机制尚需进一步探讨。1．2失重对胃肠黏膜屏障的影响失重对胃肠黏膜屏障功能亦可造成一定影响。张雯等。。…。研究模拟失重对乙酸诱导的大鼠实验性胃溃疡愈合的影响，发现尾悬吊7 d组、14 d组大鼠与对照组相比再生黏膜溃疡面积明显增大，溃疡分期明显降低，胃液EGF含量明显增高，血清MDA含量及SOD活性显著增强，提示模拟失重可降低黏膜结构再生，加重溃疡氧化应激反应，延迟溃疡愈合。白树民等”J在进行模拟失重对大鼠肠道菌群影响的研究中发现，扫描电镜显示大鼠盲肠上皮出现明显的病理性改变，可见肿胀细胞，上皮细胞绒毛排列紊乱、稀疏等，并认为这种改变可能与肠道通透性改变密切相关，进而引起更严重的肠道微生态失调。Rivera等¨6。对大鼠和小鼠进行4周模拟失重实验，发现实验动物的门静脉内毒素含量明显升高(>50％)。周金莲等…的研究亦发现，尾悬吊模拟失重可导致大鼠门静脉内毒素血症。内毒素是存在于革兰氏阴性杆菌菌体细胞壁内的脂多糖，它可在细菌死亡、细胞壁崩解时释出。消化道的革兰氏阴性细菌主要寄生在回肠和结肠。显然，在失重不良刺激作用下，胃肠道应激反应、蠕动紊乱、血管床淤血、微生态失调等一系列斟素造成肠黏膜屏障受损，以致细菌和细菌产物进入门静脉。李成林等…】进行大鼠尾悬吊实验，发现在模拟失重早期应激阶段，大鼠回肠黏膜组织中NF—KB蛋白表达水平明显增强，认为模拟失重造成的应激反应导致应激蛋白高表达，NF—KB被激活并调控下游基因，进而加重肠黏膜屏障的损伤。另有学者研究发现，尾悬吊大鼠模拟失重i4 d和2I d的光镜和电镜结果均显示动物小肠黏膜绒毛和微绒毛变稀少，变短变宽，表面积减小；小肠黏膜紧密连接蛋白表达减少，小肠黏膜通透性增加，认为小肠黏膜微观结构的改变可能是造成航天员在航空飞行中出现腹泻、腹胀等消化和吸收不良症状的重要原因之一”。1．3失重导致肠道微生态失调人体内部及环境中微生态的紊乱是航天飞行影响机体的最重要环节之一。肠道是人体正常微生物最集中的部位和最大的细菌库及毒素池，微生态紊乱首当其冲的是消化系统。研究证实，失重等太空飞行因素导致人体微生物菌落抑制、防卫菌种减少、菌群移位、菌种变异和条件致病菌种出现等，而且变异和条件致病菌种可以自动聚集不断克隆长时问存在，某些微生物在失重环境下会表现出对抗生素的抵抗力增强的现象，这种现象会随着正常重力环境的恢复而很快消失。失重条件下肠道菌群的生长速度明显加快，对数生长期缩短，其最终的细菌生物量增加，以双歧杆菌和乳杆菌为代表的防卫菌群数量下降甚至消失，大肠杆菌、梭状芽孢杆菌、变形杆菌、假单孢菌和其他条件致病菌增加。20。…。NASA通过一项太空实验发现：在多次太空飞行中，航天员之间的固有肠道微生物群落存在部分交换现象，并且部分固有微生物对抗生素的耐药性增加”1。Chopra等【”1使用生物旋转器模拟失重环境，研究发现失重环境下沙门菌毒力明显增加，肠致病性大肠杆菌的耐热性肠毒素表达量升高。Xiang等。241研究模拟微重力环境对细菌重组蛋白的影响，发现大肠埃希杆菌经pET一28a(+)一pgus转化后的葡醛酸糖苷酶表达明显增强。另有研究发现，空间飞行可能诱发病毒基因表达改变，毒力增加，如EB病毒、巨细胞病毒、水痘一带状疱疹病毒等可被重新激活”。2…，从而增加航天员罹患感染、肿瘤、过敏和自身免疫性疾病的风险。不过，失重环境对肠道病毒的影响尚未见报道。此外，航天员飞行局限在狭小而密闭的飞行舱内，尚有高浓度氧、生活垃圾、洗浴受限等因素，生活环境极为不良，一旦宿主免疫机能低下，极容易引发后果不堪的感染和传染性疾病。因而，对航天员采取针对宿主微生物的维稳措施变得极为现实和重要。预防和纠正航天员肠道菌群失调最为直接有效的方式之一是应用含有双歧杆菌等有益菌种的微生态保健食品口“。1．4失重对胃肠道血液及淋巴循环的影响相关研究表明，失重对消化系统血液循环的影响主要表现在胃肠道小动脉血管收缩反应性降低和静脉系统静息状态下血管容量增加以及对交感神经刺激所引起的m管收缩反应性下降等方面【2“”1。众所周知，心血管代偿失调及立位耐力下降是失重和模拟失重后的普遍现象，主要表现为立位性低血压。除过．有效循环血容量降低这一因素外，失重引起的各级动、静脉血管系统结构和功能的变化在立位耐力不良发生机理中起着非常重要的作用。以肠系膜m管为主的腹腔内脏血管系统是一个庞大的If【L管池，直接影响全身血液循环。张乐宁等【“1研究发现，14 d模拟失重可引起大鼠肠系膜小动脉的收缩性能明显降低，提示阻力性动脉血管反应性下降可能是造成失重后立位耐力不良的重要机理之一。孙会品等。2扎观察模拟失重及间断性头高位45。对兔颈静脉及肠系膜静脉顺应性的影响，发现21 d模拟失重可引起兔颈静脉顺应性显著减小，肠系膜静脉顺应性显著增加，而每日2 h头高位45。可对抗21 d模拟失重所引起的兔颈静脉和肠系膜静脉顺应性变化。Dunbar等。30。发现在模拟失重条件下，肠系膜静脉静息状态下的血管容量增加，并对交感神经刺激所引起的旦堕疸堂塑壁丛皇苤查!Q!!至!旦笙!!鲞笙!塑垦!!!!鱼竺!竺!!堕竺!坚!￡!!!!!坚型!Q!!!Y丛!!，堕!．!血L管收缩反应性下降。Behnke等口1。进行模拟失重实验，发现在失重情况下，SD大鼠肠系膜小动脉对去甲肾上腺素的敏感性和最大反应度均降低，肠系膜小静脉在各种内压下对去甲肾上腺素的缩窄效应下降。肠淋巴循环在维持机体体液循环和免疫功能稳定等方面有重要作用。Gashev等。321研究模拟失重2周大鼠胸导管、颈淋巴管、肠系膜、股淋巴等4大淋巴区域淋巴管径、管壁厚度、弹性、张力、位相收缩性能等，发现微重力使机体4大区域淋巴管床的压力／伸缩刺激泵作用受到抑制，胸导管和颈淋巴管受到的抑制作用最明显，肠系膜淋巴管受到的抑制作用相对较轻。Suzuki等¨引研究短期模拟失重对淋巴循环的影响，发现模拟失重大鼠的髂淋巴液细胞数量明显增多，淋巴细胞亚群分布和髂淋巴液回流速度则无明显变化，肠系膜淋巴系统的淋巴液回流速度轻度增加。1．5失重对药物药动学和药效学的影响失重及失重时限对人体各部位、各系统造成不同影响的同时，对各种药物在人体内的吸收、分布、代谢等亦可产生严重的干扰，机制非常复杂。在失重条件下，胃肠道运动功能减弱，且胃内容物失去了重力作用，使其排空表现为随机性；同时在失重状态下血液重新分布，导致胃肠道血流减少，影响药物的吸收。有关失重药理学的研究显示，无论是太空飞行抑或地面模拟失重，无论经口服、直肠途径还是经静脉、肌肉注射途径给药，药物在人体内的药动学和药效学在失重开始即发生变化，而且失重时间越长，对药动学和药效学的影响越大“。。Gandia等¨5。进行一6。头低位模拟失重试验，在头低位卧床实验之前对18名志愿者分别给予1 g对乙酰氨基酚口服，并在实验第1天、18天、80天分别检测血浆和唾液中C。…、t。．。，、AUC。、AUC¨、t∽等指标，发现血浆和唾液中c…均明显增加一t。均明显缩短，结果提示药物的吸收加快可能缘于胃排空速度或肠道m流变化所致。Idkaidek等¨6。给予志愿者口服布洛芬，发现模拟失重条件下布洛芬的分散和吸收速率增加，但药物的生物利用度却未受影响。Wei等”新近进行失重动物的药物代谢研究，在微重力条件下静脉途径给予SD大鼠安替比林注射液，结果发现雄鼠的平均体内清除率下降达44．7％，其平均潴留时间增加58．7％，而微重力环境对雌鼠的药物代谢动力却无明显影响，表明大鼠性别差异明显影响到药物的分布。2失重对肝脏的影响在失重环境中，肝脏受到瀑布式的直接和问接的失重应激作用，正常生理机能受到影响。国外学者早年对失重肝脏做过一系列研究。Abraham等Ⅲ1研究搭乘苏联Cosmos936生物卫星的大鼠，检测30种碳水化合物和脂质代谢酶以及肝糖原和脂肪酸，发现失重大鼠肝脏的部分代谢酶水平发生变化，糖原磷酸化酶、仪一甘油磷酸酰基转移酶、甘油二酯酰基转移酶、乌头酸酶、6一磷酸葡萄糖脱氢酶等的活性水平显著下降，软脂酰辅酶A去饱和酶明显升高。失重组大鼠的肝糖原较对照组增加2倍，十六烷酸与十六碳烯酸比率显著下降。大鼠返回地面恢复25 d后上述酶转为正常。Merrill等¨9。研究搭乘Cosmos2044生物卫星大鼠的肝脏，发现失重对肝脏蛋白质、糖原及多种酶的代谢产生重要影响。Lu等。40j研究模拟失重对药物代谢及肝、肾、小肠的影响，发现肝脏Cyp2C11、2E1和p-gly— eoprotein及肾脏Cyp4al受到明显抑制，而肝脏和小肠的Cyp3A2则无明显变化。Wei等”7。研究微重力条件下静脉途径给予安替比林的药代动力学实验，动物性别差异明显，认为与失重造成肝脏的氧化代谢酶改变有关。失重和模拟失重环境下血流动力学一直是航天医学领域研究的热点，但涉及肝脏血流动力学方面的文献报道很少。Putcha等M1。应用吲哚氰绿血浆清除率间接测量模拟失重环境下肝脏的血流变化，10名志愿者经一6。头低位卧床24 h，吲哚氰绿血浆清除率无显著变化。saMn等。42。根据8名志愿者4 d头低位模拟失重下的利多卡因药动学特点，发现模拟失重第1天肝动脉血流速度加快。周环宇等”3I研究16名健康男性志愿者一6。头低位连续卧床21 d的门静脉血流彩色多普勒超声表现，发现模拟失重后1 d门静脉最大流速即显著下降，3 d、7 d、14 d、21 d门静脉最大流速继续逐渐下降；模拟失重21 d直立后，门静脉最大流速逐渐上升，至直立后7 d即恢复接近正常水平。显然，在失重环境下，门静脉系统I【I：L流迂滞，加之肠黏膜屏障受损、肠道微生态失调等因素，可导致门静脉内毒素血症，对肝脏造成损伤效应，并可互为因果而起到叠加效应Ⅲ。”。肝脏的功能强大而复杂，研究失重对肝脏造成的损伤及机制相对较为困难。Rivera等¨虬进行地面模拟失重动物实验，发现微重力环境下胃肠道蠕动紊乱、菌群移位、肠黏膜屏障发生障碍，导致内毒素成分进入门静脉而对肝脏造成损伤。周金莲等…【通过大鼠尾悬吊实验研究发现，模拟失重6 h组大鼠门静脉内毒素水平与对照组比较即明显增高，在12 h形成高峰，随后门静脉内毒素水平随模拟失重时问延长呈现下降趋势，7 d组的门静脉内毒素水平又逐渐升高，同时通过透射电镜观察发现，在模拟失重早期，肝细胞染色质浓缩边聚，线粒体肿胀，部分空泡变性，内质网扩张，出现凋亡小体，提示模拟失重导致大鼠门静脉内毒素血症和肝脏超微结构损失性改变。崔彦等。44。4钊进行动宣墅堑堂塑壁疸堂盘查!!!!生!旦箜!!鲞笙!塑堡垒!!!鱼!!!竺!!堡!塑坚!旦堂!!，坠型垫!!!!!!：!!!堕!：!物实验研究发现，模拟失重使大鼠肝脏组织中NF—KB、Hsp70蛋白和Hsp70 mRNA、p53表达发生明显变化，与失重应激反应及失重耐受关系密切，同时还发现，模拟失重环境中大鼠肝细胞染色质浓缩边集，线粒体肿胀，嵴断裂或消失，内质网扩张，胞质内脂滴，出现凋亡小体等现象，且在大鼠悬吊早期阶段比较明显。Clem— ent等4刊应用DNA微阵列技术进行模拟失重环境下肝细胞株的全基因组筛查，发现经细胞回旋器模拟失重1 d、3 d、4 d肝细胞株有139组基因的mRNA水平发生显著变化。另有学者利用失重特性，将猪肝细胞置于模拟失重下的生物反应器中，形成了有功能的器官样肝细胞聚集，设计成功人工肝脏(InnsbruckBioar— tificialLiver)”…。显然，失重可对肝脏造成多方面的影响，然而在这方面尚需进行系统而深入的细胞分子机理研究。3失重对胰腺的影响失重对胰腺影响的研究报道相对较少。已有研究表明，失重对胰腺造成的影响包括胰腺重量减轻、胰岛素和血糖代谢紊乱及生长抑素受到抑制等。Miyake等49I研究搭载哥伦比亚飞船的出生8 d和14 d的SD大鼠，测量飞行16 d后大鼠各器官重量及器官体质量比率，发现大鼠胰腺萎缩。Macho等。5叫研究搭乘Cos。 mOS2044生物火箭飞行14 d的雄性Wistar大鼠，观察到大鼠血糖水平显著升高，而血浆胰岛素浓度亦提高，说明14 d空间飞行造成胰岛素代谢多环节紊乱和血糖利用障碍。持续性幼儿型胰岛素过度分泌低血糖症(PHHI)是造成新生儿低血糖的原因之一。该病症患儿的胰岛细胞在常规培养基中同样丧失激素的表达能力，而失重培养的PHHI胰岛细胞恢复了胰岛素、胰高血糖素、生长抑素和GAD的表达活性，提示失重环境能上调胰岛细胞的内分泌激素表达能力，有利于胰岛细胞的培养【”1。宋纯等。52。应用三维微重力组织培养对大鼠胰岛细胞进行培养发现，其存活率及分泌功能均明显升高。韩晓明等∞3研究发现，在微重力条件下培养胰岛可使其移植免疫排斥反应降低。刘飞等”。55。的研究发现，尾悬吊模拟失重造成大鼠血糖值波动明显，呈现先升后降再升再回落的特点，血清胰岛素水平短期内升高，血清胰高血糖素水平升高，血清淀粉酶和脂肪酶在模拟失重早期呈一过性升高，胰腺组织中Hsp70蛋白和mRNA表达发生变化，尤其胰岛细胞的胞浆和胞核中染色明显增强，且呈早期同步过表达、后期逐渐恢复的特点。上述研究结果表明，失重对胰腺组织结构和功能均可造成一定的影响，但具体机制尚有待进一步研究。4展望中国是世界上第3个独立掌握载人航天技术的航天大国，“神舟九号”载人宇宙飞船与“天宫一号”的交会对接，为我国航天史掀开了极具突破意义的新篇章，我国航天医学研究面临重大的机遇与挑战。由于我国涉足外层空问采取了跳跃式的发展步伐，航天医学包括失重对机体影响的研究形成了分步跟进的态势，相关学者对失重环境影响心血管、血液、肌肉骨骼、神经、免疫、呼吸系统等做了大量的研究工作。由于消化系统结构和功能比较复杂，国内外在这方面的研究相对滞后。我国航天工程即将步人空间站时代，如何保障航天员在太空环境中长期生活的问题，涉及消化系统的方方面面，亟待进行深人而系统的研究。参考文献[1]ShenXY，WangLJ．Research progress of weightlessness physiology inChina[J]．SpaceMedicine&MedicalEngineering，2008，21(3)：182一187．沈羡云，王林杰．我国失重生理学研究进展[J]航天医学与医学工程，2008，21(3)：182-187．[2]GuoYH．Research and prospect of space life 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