微重力环境下的航天口腔医学研究新进展

随着载人航天技术的不断发展，人类面临着能否适应太空环境的巨大挑战［1］，随着空间站的建立，站内航天员长期面对着微重力、太空辐射以及密闭环境等一系列综合因素的影响［2］。如要在2030年实现火星计划，宇航员需经历至少36个月的太空飞行时间，面对日益延长的太空暴露时间需做好各种准备，以应对太空环境中各种可能疾病的发生。美国国家航空航天局（National Aeronautics and Space Administration，NASA）提出了载人航天“人系统风险”，在人体健康和对抗措施方面包括：骨质丢失、心血管病变、环境卫生、免疫和感染、肌肉萎缩、感觉-运动适应及营养问题［3］。先前报道显示，包括牙周炎、龋病、口腔及牙组织的麻木疼痛、唾液腺导管结石及口腔癌在内的口腔疾病在微重力环境下更易发生［4-6］。这些疾病包含于“人系统风险”人体健康的所有7类问题之中。更有研究显示，日益延长的太空环境暴露将增加宇航员罹患口腔疾病的风险［7］。 本文通过回顾航天口腔医学的研究历史以及该领域的相关最新研究进展，对这个起源于传统口腔医学又具有自身鲜明特点的新兴边缘交叉学科进行简要介绍。 1 航天口腔医学的研究历史 航天口腔医学随着载人航天技术的诞生而诞生。第一部航天口腔医学指南于1957年由美国空军总务处编写出版。1962年，Mattoni和Sullivan发表的《宇航飞行任务中的清洁与个人卫生》表明，在载人航天起步之时，宇航员的口腔卫生情况就受到了重视。飞行员成为候选宇航员需要通过严格的牙科检查。由于当时的飞行时间较短，滞留食物残渣等刺激牙周造成的急性牙周炎被认为是最可能发生的疾病，而龋病这种慢性感染性疾病则被认为是发生可能性极小的疾病。基于以上考虑并结合太空的特殊环境，口腔清洁用具（牙刷、无毒害可食用的牙膏以及便携式饮水机）被用于清除口腔内及牙齿表面的食物残渣，以预防牙周疾病的发生，而龋病主要通过饮食控制来加以预防［8］。1967年，航天飞行任务携带的牙科医药箱被研发［9］，用以临时处理飞行任务中的紧急情况。进入20世纪70年代，随着载人航天环境模拟技术的发展以及天空实验室计划（Skylab Mission）的开展，一系列的研究显示太空以及模拟太空环境可以导致口腔内特异性厌氧菌及链球菌的数量增加，蛋白总量增加，唾液流速加快，牙结石牙龈感染增加，分泌型免疫球蛋白A、溶菌酶以及钠、镁离子含量降低［10-13］。然而，这些口腔内改变被认为是很微小的［13］或主要与宇航员飞行任务之前的口腔状况相关［12］。随着和平号空间站的成功发射，宇航员开始在太空环境中长时期停留，航天口腔医学也随之进一步的发展。学者［14-15］研究发现，长期太空飞行会增加龋病的发病率。根据以上研究结果，Malamuzh等［15-16］对长期太空任务及相关实验的候选人的健康检查条目进行了相应的调整。2006年，Haigneré等［17］第一次评估了种植体对于太空微重力环境的适应性，其结果显示在微重力环境暴露6个月后种植体功能正常，种植体周围骨量保持稳定。迄今为止，对于宇航员口腔相关疾病的预防及治疗仍仅仅依靠对候选人进行严苛的口腔检查以及飞行任务中宇航员利用牙科医药箱中的器械进行临时处理［6，18］。表1为既往飞行任务中出现的口腔疾病以及相关治疗情况［19-20］。此外，执行飞行任务的宇航员还曾回忆过由于发射颠簸造成的填充材料以及牙冠脱落的口腔事件［18］。一些轶事资料也记载过宇航员在飞行过程中曾经历牙痛［21］。 表 1 太空飞行任务中口腔疾病报道［19-20］Tab 1 Dental emergencies reports during spaceflights［19-20］时间　 地点　 疾病　 治疗措施　 发生率1978年　　礼炮6号　2周以上难以忍受的牙痛　　无　　不详1995年3月—1998年6月　　和平号　　龋病　　牙科医药箱中的临时填充材料治疗　　此时期医学事件的1% 2 微重力环境下的航天口腔医学研究新进展 近十年来，随着人们对于航天医学的日益关注，越来越多的研究投入到了航天口腔医学领域。更多的模拟实验证实微重力环境会带来牙周氧化应激增加［22］、可逆性牙痛、味觉改变及口腔干燥等问题［23］，在模拟火星任务中，颞下颌关节紊乱发生率也有所提升［24］。此外，随着模拟微重力技术的不断成熟，细胞分子水平的研究也不断开展。 2.1 微重力环境对颅颌面骨的影响 早在载人航天兴起之时，科学家就意识到微重力环境下重力负载的缺失以及液体流动方向的改变可能会引起生物体内骨量的丢失，这种丢失主要表现于承重骨，如腰椎骨、股骨、胫骨等［25-26］。对于颅颌面骨等非承重骨在微重力环境下的改变却鲜有研究。Rai等［27］通过头低位卧床模拟微重力环境条件下10对男女的颌骨以及牙槽骨研究发现，在微重力条件刺激下人类的颌骨及牙槽骨也出现了类似于承重骨样的骨量丢失，同时代表骨重建活跃的标志物（诸如钙离子、组织蛋白酶等）的水平在唾液及血清内的水平均出现了明显升高。郭芮等［28］通过尾吊模拟微重力环境下对大鼠进行的研究则显示，悬尾组大鼠在腰椎骨及股骨出现骨质疏松的情况下，下颌骨未出现明显的变化，仅磨牙区出现骨增生线排列紊乱，骨重建增多。就颅骨而言，头低位卧床模拟微重力环境条件下骨密度出现了增高。一项于真实太空飞行下进行的动物实验研究显示，小鼠颅骨骨体积、皮质骨的厚度显著升高，骨密度没有变化［29］。 目前学者［30］普遍认为微重力对于非承重骨的影响主要表现在以下两个方面：1）微重力环境会导致体内血流重新分布，导致非承重骨获得比正常条件下更多的血液供应，从而加速局部骨代谢过程；2）微重力环境可以影响骨髓基质干细胞的分化，使得成脂向分化、破骨向分化增强，而成骨向分化受到抑制。关于微重力对于非承重骨影响的研究较少且没有定论，具体分子机制尚不清楚，有待进一步研究。 2.2 微重力环境对牙源性干细胞的影响 牙源性干细胞作为一种重要的成体干细胞，具有更新能力强、多向分化潜能大、自体移植免疫排异反应小、易于获得、不存在伦理争议等优点。探索微重力环境下牙源性干细胞的改变不仅有利于维持宇航员的口腔健康，更可以进一步了解微重力对细胞生物学性状以及干细胞分化潜能等的影响，从而为临床研究牙体及牙周组织再生等科学问题提供新思路。 牙周膜干细胞具有不定向分化潜能，在不同生长因子诱导条件下可向成骨细胞、成牙骨质细胞、脂肪细胞等分化，可形成牙周膜、牙槽骨、牙骨质，是牙周组织再生的重要基础［31］。早期研究认为微重力环境下牙周膜细胞成骨分化能力减弱，细胞滞留于成骨祖细胞阶段［32］。Li等［33］通过采用NASA研制的旋转培养系统（rotary cell culture system，RCCS）模拟微重力环境研究发现，牙周膜干细胞形态改变，增殖能力显著提高，成骨分化能力增强。细胞形态方面，细胞呈球形，贴附于微载体表面并伸出伪足，细胞间接触紧密，细胞呈现合成分泌旺盛类型，胞外基质丰富，微丝结构紊乱，微观结构模糊；增殖能力方面，微重力环境下，细胞数量增加，5-溴脱氧尿嘧啶核苷阳性细胞数目的比例提高，大量细胞进入分裂相；成骨分化能力方面，成牙骨质及成骨标志物碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、细胞Ⅰ型胶原（collagen 1，COL 1）、骨钙素（osteocalcin，OCN）的mRNA表达增加，ALP、COL 1的蛋白表达明显升高，基质矿化能力显著增强。其他学者［34-35］的研究也发现，在成骨诱导条件下，牙周膜细胞在RCCS模拟微重力环境下成骨分化能力较普通二维培养及静止状态下聚乳酸-羟基乙酸共聚［poly （lactic-co-glycolic acid），PLGA］支架培养条件下有显著提高。 牙髓干细胞作为另一种受到广泛关注的牙源性干细胞，在牙髓组织再生、牙体组织修复、牙再生以及骨的修复重建等方面具有广阔的应用前景［36-38］。然而，其尚存在着特异性标志不明确、数量少、体外培养扩增难度大、周期长等问题。 在太空微重力环境下的相关研究显示，人牙髓干细胞对于微重力环境刺激敏感，微丝解聚，细胞骨架出现弥散性变化［39］。在RCCS模拟微重力环境下，细胞伪足变少或消失，细胞外形变圆，迁徙能力下降［40］。另外，RCCS模拟微重力环境可减少重力对于细胞黏附的影响，使得人牙髓干细胞能更好地黏附于PLGA支架，有利于形成良好的“细胞-支架”复合物［41］。 现阶段，人们对于微重力条件下牙源性干细胞形态及功能改变的相关研究较少。细胞骨架作为感受重力信号的主要细胞器，在微重力环境下出现的改变与其他来源干细胞相似，但其分子机制尚不明确。微重力对于牙源性干细胞分化的影响尚无定论，有待进一步深入研究。 2.3 微重力环境对口腔微生物的影响 太空飞行可以影响微生物的细胞生长和基因表达，且不同微生物对微重力环境有着迥异的适应性与变异性，长期太空飞行有可能使飞船内的自然生物群发生意想不到的变化［42］。口腔微生物作为人体微生物组的重要组成，其在太空微重力条件环境下的改变会对口腔感染性疾病的发生发展产生重要影响。由于实验条件的限制，目前仅有针对变异链球菌在模拟微重力环境下的生理性能及形成生物膜能力的初步探究。本课题组［43］研究结果显示，变异链球菌于超导磁体（JMT16T50F）模拟微重力环境下，耐酸能力增强、生物膜结构及胞外多糖分布出现变异、与血链球菌竞争形成生物膜能力增强，总体呈现出较表观重力环境下更高的致龋性。这种较高致龋性目前被认为是多基因共同调控的结果，然而具体调控机制还有待进一步探究。 3 航天口腔医学的发展前景 随着月球计划、火星计划等的逐步推进，航天员在太空居住和工作的时间日益延长。如要实现火星计划，宇航员需要在微重力环境下暴露至少36个月，这将极大增加宇航员口腔疾病的发生率。现有研究以及防治措施（飞行前体检以及牙科治疗临时医药箱）已经无法保障宇航员于太空飞行中的口腔健康。由于缺乏有效的治疗手段，疾病一旦发生则很难治疗。这不仅会对宇航员的健康、太空探索计划造成难以挽回的影响，更会成为远期太空定居发展过程中的一大阻碍。为此，航天口腔医学亟需更多的关注。 当前研究主要集中于宿主对于太空环境的适应性改变，然而，口腔微生态系统对太空或模拟太空环境的适应能力尚待进一步研究。根据既往飞行任务中口腔疾病记载以及飞行时间日益延长的趋势来看，以龋病为代表的慢性感染性疾病极有可能成为未来太空飞行任务中最为频发且难以逆转的疾病，针对此类疾病相关的病原微生物在模拟太空环境下生物学特性的深入研究将有利于防治太空环境中出现的慢性感染性口腔疾病。此外，太空微重力环境以及模拟微重力环境能提供不同于地球表观重力的生物体生长环境，可以为牙源性干细胞等口腔相关基础研究开拓新的思路。今后除进一步深入太空或地面模拟太空环境探索极端环境对口腔健康的影响外，未来口腔医生培养过程中还可加入与极端环境口腔疾病防治相关的知识内容，以应对航天医学等特种医学的发展需要。 Supported by: The National Natural Science Foundation of China （）； The National Basic Research Program of China— “973 Pilot Research Program” （2011CB）； The Scientific Research Foundation for Young Investigators， Sichuan University， China （2012SCU）； The Undergraduate’s Platform for Innovation and Entrepreneurship Trainning Program， Sichuan Education Department， China （2）. Correspondence: Li Yuqing， E-mail: . ［Abstract］ As an interdisciplinary of stomatology and space medicine， space oral medicine focuses mainly on oral diseases happened under space environment. With the manned space technology stepping into the new era， space oral medicine has been put under the spotlight. This article will review the historical events on this subject， summarize the newly progress especially on craniomaxillofacial bone， tooth-derived stem cell and oral microbiology researches and still put forward future prospect.

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